發(fā)布時(shí)間：2022-07-26
2022年7月26日，《Journal of Experimental Medicine》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為“抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞多巴胺受體D2緩解多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中樞神經(jīng)炎癥”的研究論文。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周嘉偉研究組和中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所梁鑫淼研究組合作共同完成。
多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和神經(jīng)炎癥為主要病理特征的自身免疫病。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到累及的部位的不同，患者可出現(xiàn)認(rèn)知、視覺(jué)或運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)功能不全的癥狀。大多數(shù)MS容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后癥狀逐漸加劇，若不及時(shí)治療，致殘率高。近些年，國(guó)際上大多數(shù)研究主要關(guān)注外周免疫系統(tǒng)失調(diào)及其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。基于這一過(guò)程開(kāi)發(fā)的治療MS的藥物雖然可以在一定程度上緩解MS病情，改善癥狀，但卻無(wú)法使MS得到根治。可見(jiàn)，對(duì)MS發(fā)病過(guò)程的認(rèn)識(shí)亟待深化。近年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞在MS發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但研究相對(duì)較為初步，星形膠質(zhì)細(xì)胞在這一過(guò)程中更完整的機(jī)制有待探索。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在MS患者大腦中，白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的多巴胺受體D2（dopamine receptor D2, DRD2）的表達(dá)水平異常升高，這一現(xiàn)象在MS小鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中也得到驗(yàn)證。有趣的是，特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的Drd2可以顯著地推遲EAE小鼠發(fā)病時(shí)間，并緩解其發(fā)病的嚴(yán)重程度以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥水平。作為對(duì)比，敲除神經(jīng)元或T淋巴細(xì)胞中的Drd2則對(duì)EAE無(wú)此影響，表明DRD2的作用具有一定的細(xì)胞類(lèi)型特異性。對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞DRD2主要通過(guò)PTS-PKC delta信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)神經(jīng)炎癥，而抑制該信號(hào)通路可顯著地降低神經(jīng)炎癥水平，并減輕EAE小鼠的發(fā)病程度。
接下來(lái)，研究人員嘗試尋找可以抑制白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞DRD2的小分子化合物。他們發(fā)現(xiàn)，從中草藥延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的DRD2的活性。體外細(xì)胞培養(yǎng)及小鼠整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DHCB在神經(jīng)元表達(dá)的DRD2基因缺失情況下，可以通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的DRD2所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，緩解EAE的發(fā)病進(jìn)程。
圖注：白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的DRD2在MS/EAE中促進(jìn)神經(jīng)炎癥。
該研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞的DRD2在中樞神經(jīng)炎癥以及MS/EAE發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在僅調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，而不干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞的情況下，EAE模型小鼠的發(fā)病即可得到明顯緩解，這一結(jié)果突顯了星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞自身免疫性疾病的神經(jīng)炎癥調(diào)控過(guò)程中的獨(dú)特角色。該研究還揭示了一條新的促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞異常活化，產(chǎn)生促炎癥因子的信號(hào)通路（DRD2-PTS-PKCdelta axis），這為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)退行性疾病中的作用，探究 MS的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，同時(shí)也為包括MS在內(nèi)的自身免疫疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。
該研究主要由博士研究生鹿伸朝、吳越、郭永順、博士后梁培州和尹舒博士在周嘉偉研究員和梁鑫淼研究員的共同指導(dǎo)下完成。研究組的尹延青老師，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王紅艷研究員及營(yíng)養(yǎng)與健康所肖意傳研究員在課題合作中做出了重要貢獻(xiàn)。本工作得到了科技部、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市的資助。
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